新药估值水涨船高，投资改走国际路线 | 第一现场
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记者 | 程昊红
cheng.haohong@PharmaDJ.com
今年8月，辉瑞以140亿美元的高价收购Medivation公司，其目标之一正是该公司的PARP 抑制剂 talazoparib。作为最早进入PARP 抑制剂领域的企业，这却是辉瑞的第二次出发。
1995年，第一个PARP抑制剂的开发提上日程，自此该领域迎来了第一个火热期，众多企业纷纷加入这个领域的竞争。而到了2011年，阿斯利康宣布olaparib因Ⅱ期结果不佳不再向临床Ⅲ期推进，同期赛诺菲则宣告inipari未达到III期乳腺癌临床终点，这也导致了辉瑞和默沙东的信心不足，纷纷出售自身的产品，PARP抑制剂开发进入了最低谷。然而，乌龙的是，赛诺菲临床失败的产品在2013年被证明并不是PARP抑制剂，阿斯利康也在搁置两年后，重启了olaparib的临床试验，该药在2014年获批成为第一个上市的PARP 抑制剂。
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而从跨国药企售出的两个PARP抑制剂也是故事满满。辉瑞售给Clovis Oncology公司的rucaparib在Clovis 的再开发下一度于2015年取得了FDA的突破性药物认证，但最近却因临床结果不理想令Clovis股票直降18%。而默沙东售给Tesaro的niraparib，最近临床结果显示在HRD阴性肿瘤也取得应答，有效人群范围更广，成绩亮眼。不可否认，如今PARP抑制剂再度成为最火的开发领域之一。这才有了今年8月，错失了一次良机的辉瑞的再度收购。
仅仅PARP抑制剂领域的开发，就经历了20年的沉浮，大起大落。由此可见，新药开发背后隐藏的很多故事，无论是成功还是失败的案例，都可能成为药企切入新药研发领域的有益镜鉴。
同时，资本也是新药开发绕不开的话题，投资和新药研发始终是互动，相互促进的过程。日前在同写意联合美中药源举办的“新药投资如何从创新前沿领域切入”的会议上，数十位投资人展示出中国式新药投资的逻辑，也展示投资人眼中值得关注的前沿领域，为新药创新如何切入前沿带来了不同角度的启示。
对于不同的投资机构而言，投资新药的策略自然各有不同，有些看重源头创新，有些看重已验证靶点的新分子，有些看重未满足的临床需求，有些看重突破性的技术。但几乎形成了共识的是，仅仅“discover in China”已经逐渐失去竞争力，新药投资越来越看重的是产品的国际竞争力。
国内新药投资的现状被同写意新药英才俱乐部副秘书长娄实风趣地总结为“钱多，价高，快点来”。事实上，过去几年，随着资本市场对于创新药的估值体系从原先的PEG逐步转到PEG+Pipeline，国内创新药企估值越来越高已是公认的事实。甚至有观点认为，二级市场已经迎来估值的泡沫，这种泡沫还会继续增大。
在同写意新药英才俱乐部理事长、尚珹资本医药顾问朱迅看来，一个好的投资，不仅要建立在好的科学、好的产品的基础上，更重要的是有好的回报。好的投资需要考虑如何退出，也需要考虑投资的产品在哪个阶段能赚钱。在新药估值水涨船高的限制下，资本投入想要有好的回报，开发投资新药的国际市场显然是一个可行的方式。
前诺华集团（中国）总裁、国投创新董事总经理徐海瑛对此深为赞同。她表示：“中国的医药市场处在蓬勃发展期，但现行一些报销政策和控费政策造成未来市场空间不明朗。现在中国市场上生物药企业的估值跟国际上相比高很多，这么高的估值，如果只是局限在中国市场的话，一年销售达多少才能赚钱，让投资者收回成本，这其实是个非常大的问题。”
徐海瑛进一步表示，高估值背后还有个非常让人担心的问题，就是同质化。据她估计，每一个生物类似药起码都有20家企业在报批。这些企业基本都是从仿创开始，从确认的靶点、新的分子式中找到真正吸引人的东西并不那么容易，这更突显出国际竞争力的重要性。
兴业证券医药行业首席分析师徐佳熹则认为，新药企业成功存在不同的路径，向外授权项目和引进项目都是非常好的做法。中国市场本身有天然限制，因为国内招标、医保等因素，一个创新药在国内3年能卖到10个亿已非常好，但是10亿元人民币连国际重磅品种的1/10都不到。所以，如果真的是一个好的品种，向外授权可以获得国外的销售渠道，也就获得了市场。
而由于国内在原研靶点开发方面与国际先进水平差距很大，引入项目也不失为一个好的方式。对此，他不忘提醒，海外收购品种应该关注临床前和刚进入临床研究的项目，因为进入Ⅱ期临床的好项目，不是中国企业能够介入的。
同样对引进项目报以高度评价的还有朱迅。他表示，创业者和投资者首要应该关注的就是项目的引入。他的原因也是中国在早期研发阶段做的并不好。“国内1.1类新药有300个，我们做过一个评估，结果让人非常难过，因为大部分根本谈不到是me-too。国内一些研发团队并没有清楚意识到什么是创新药，结果是浪费社会资源和时间。”另外，他认为，对于中国企业而言，2类改良型新药也是很好的一条路。
新药开发被美中药源会长兼理事长朱贵东形容为登峰，登上顶峰的充分条件是选择一个合适的起始点（on target），携带充足的装备（如不同新药开发技术平台），一直保持在可攀登的途径上。而在朱迅眼中，创新药研发则是400×400混合泳接力，需要多层次的合作。
无论是登峰还是混合泳，新药开发过程注定充满艰辛，影响企业决策判断的关键因素多种多样，企业的目标不同，位次不同，选择的路径一定不同。药企如何切入新药研发，可能永远是重要却艰难的选择题。
“创新药企立题的重要性再怎么强调都不过分。”礼来亚洲基金的林亮认为，投资创新的起搏点，在于创新药公司的立题的创新点，在于研发公司如何选题，如何考虑差异化。一旦走偏，会浪费大量的人力和资本。
在立题需要考虑的众多因素中，不可忽略、被反复提及、也越来越受到重视的关键词是“未满足的临床需求”，这已成为公认的新药开发根本的出发点。
在复旦张江公司副总经理苏勇看来，未满足的需求需要解决两方面的问题，首先也最为重要的是明确何为“未满足的临床需求”。针对某个治疗领域的各种产品都有一系列特征，哪个特征是目前临床最制约的因素，是医生最为关注的，不管是疗效不够、副作用还是顺应性，才是临床未满足的需求。企业针对这一点去开发才有意义，仅仅在实验室里测出活性更好、用量更小等，放到临床上可能没有任何意义。
在明确这一点的基础上，下一步要解决的问题则是概念导入。“业内一般只看到研发过程中的费用和时间，没有注意药物批准后，要把这个概念导入到医生和患者的脑中，让其接受，这个时间和成本也许更高。对于企业而言，技术不一定要新，但要有壁垒，构成定价权，在此基础上，能够成功将概念导入医生患者中，企业就可能成功。”
具体到新药开发的选择上，朱迅罗列出切入创新药前沿的三个主要方向：靶点、疾病模型、活性化合物。靶点是非常重要的起始考虑因素，一个好的疾病模型则发挥出准确的评价作用，在这两点的基础之上，再看活性化合物。他特别强调，如果一个靶点此前没有人开展过研究，药企没有很好的生物学和医学的技术支持，一定要谨慎选择，因为风险较大。很多现在火热的靶点，比如PD-1、PARP、BCL-2，都是15~20年前就已经发现，所以，药企更应该从被证实的靶点中挖宝。
不过，山东亨利医药科技公司总裁兼首席执行官黄振华的观点则完全不同。他表示,由于临床原来未满足的需求已经被首创新药满足，跟踪性新药如me-too，me-better没有太多机会和商业空间，是昂贵的无效劳动。多数仅仅基于分子结构改造的中国新药连me-too也算不上，一般称为新药类似物，不仅其专利受到巨大挑战，在国际上也没有任何竞争力。本土创新企业从事first-in-class项目也很难在开发竞争中取得优势，基本面临被me-too的命运。所以，国内的药企切入新药研发，应该是基于临床未满足需求，避开竞争激烈的领域。当然，对于这种模式是否能做到避开竞争、是否会面临回报低的问题，业内也有所争议。
新药研发领域永远在动态地变化，那些已经发生的，或正在发生的故事，无不影响着每个药企下一步的决策。
回到PARP抑制剂的故事。
有着切身开发PARP抑制剂经验的朱贵东认为，PARP抑制剂开发的故事可以为中国药企提供一些可借鉴的内容。
第一点，并不是患者数越多的开发领域竞争力越大。一般认为，患者数越多的开发领域竞争力越大，要想进入这个领域难度越大，PARP抑制剂的开发却并没有遵循这个规律。2005年，《自然》上发表了一篇重要文章，揭示出BRCA基因变异的患者对PARP抑制剂更敏感。在此结果引导下，PARP抑制剂领域很多在临床试验的产品主要都集中在BRCA变异的患者，尽管这类患者人数只占乳腺癌的10%~20%。艾伯维公司专注联合用药，针对的患者数多一些，但是它面对的竞争反而没有那么强。同样的情况也发生在ALK开发领域，只有4.5%的非小细胞肺癌患者存在ALK变异，但是针对此变异已经有7个化合物在晚期临床。
第二点，无论如何，基础很关键，新药开发需要足够大的化合物库，才能寻找到新结构。这也是目前国内一个很明显的短板。
第三，合作比较关键。领域的参与者如辉瑞、艾伯维、阿斯利康都选择了相应的合作伙伴，合作伙伴既有学校也有生物技术公司。进一步引申开来，这种合作应包括资本的合作、学科的合作、项目和产品的合作、公司内部各部门的合作等。
朱迅则带来两个新近发生的，最能说明新药开发风险的例子。
5月2日，靶向递送抗肿瘤药物的纳米工程技术公司BIND Therapeutics宣布破产，这个公司在2013年9月IPO募集了7050万美元，一度也非常被看好，而且就在两个月前，其刚推出了新的研发策略，然而形势瞬息万变。5月31日，StemCells宣布终止公司的脊髓损伤中期试验，随后股价暴跌81%，已从2007年10月的410美元下降到目前仅为0.57美元。而这家公司的技术、产品线、规范性比国内最好的细胞产品公司也要好出一大截，估值却只有国内公司的十分之一。
朱迅最后表示：“国内药企对于创新药的风险认知明显不足，这样的失败案例或可以帮助其了解这种风险。实际上，新药开发，成功的经验多不可模仿，不可复制，但是失败的案例却可以借鉴。”
责编 | 毛冬蕾
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